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科学认知乙肝药物 积极推动乙肝治疗

2019-06-15

自2017年欧洲肝脏研究学会指南把恩替卡韦(ETV)、替诺福韦二吡呋酯(TDF)、丙酚替诺福韦(TAF)都列为一线首选的乙肝核苷(酸)类抗病毒药物以来,TAF以其强效抗病毒、更高的转氨酶复常率、更好的骨肾安全性、妊娠安全性、零耐药等优点,得到临床极大关注。

TDF和TAF的活性抗病毒成分都是替诺福韦(Tenofovir,TFV),但是TDF和TAF这两个前体药物是有区别的。了解他们之间的区别,对理解和正确应用TDF、TAF,推动我国乙肝防治,预防和控制乙肝母婴传播,在可预见的将来彻底甩掉“乙肝大国”的帽子有重要意义。

TFV、TDF和TAF

TFV对乙肝病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)都有很好的抗病毒作用,但是单独应用不能被人体所吸收。当加入醇化合物形成酯键后,就能够被人体吸收。

当TFV加上两条吡呋醇,使其成为替诺福韦二吡呋酯,极大增加了其口服生物利用度及稳定性,产物为TDF。

当TFV接上丙酚(Ala),使其成为丙酚替诺福韦,不仅增强了其口服生物利用度,而且可以直接靶向肝细胞,在提高肝细胞内抗病毒效果的同时,大大减少了经肾脏代谢的负担,产物为TAF。

TDF作用机理

TDF经过口服给药后,经消化道吸收进入血液循环,并在全身多种组织、脏器中,经相应细胞的生物酯酶水解,移除两条吡呋醇,释放TFV。未经水解的TDF原型以被动转运的方式进入肝细胞,在肝细胞内经羧酸酯酶水解后,进一步磷酸化为其活性形式——替诺福韦二磷酸,阻断肝细胞内的HBV DNA依赖的RNA多聚酶的复制,发挥抗HBV的作用。

TAF临床疗效

TAF也是TFV的前体药物,其消化道吸收的方式和TDF一样,以原型的方式,在消化道上皮细胞,胞内外浓度差的影响下,以被动转运的方式被吸收,进入血液循环。

在血液循环中,TAF和TDF的根本区别在于TDF在血液中经酯酶的水解释放TFV,但由于TDF半衰期很短,只有0.4分钟,大量的TDF就水解为TFV,而TFV几乎无法被肝脏细胞摄取,因此血液内大量水解的TFV通过肾脏代谢清除。而TAF则不同,TAF在血液里半衰期较长约31分钟,大部分TAF经过主动扩散和被动转运直接进入肝细胞发挥抗病毒作用,只有小部分水解为TFV。临床研究证实,TAF 25mg的抗病毒作用与TDF 300mg相当,但是血液中需要通过肾脏代谢的TFV的量却减少了约90%。

TAF与TDF的全球Ⅲ期注册临床研究也证实,TAF有极其优异的抑制HBV复制性能。截至144周未见耐药发生;较TDF有更高的转氨酶复常率和更好的肾脏安全性;对于从TDF转换为TAF治疗的患者,肾脏及骨骼相关指标的下降趋势都可得到逆转。TAF可以算得上是目前最好的口服抗乙肝病毒药物。

美国食品与药物管理局(FDA)于2016年11月批准TAF上市,随后在我国也顺利获批,2019年1月3日在本院处方。

TAF在体内代谢过程

TAF进入肝细胞的方式和TDF也完全不同。TAF除了和TDF一样,可以从血液中以含量梯度差的方式,由血液转运至肝细胞;还可以由于其特殊的分子结构,经肝脏摄取性转运体OATP1B1及OATP1B3主动转运,进入肝细胞。

进入肝细胞后,在羧酸酯酶1(CES1,主要在HBV感染肝细胞中表达)的作用下TAF脱去苯环,形成中间产物Ala—TFV, Ala—TFV又经化学和/或酶作用转变为TFV,而后,TFV经磷酸化变成TFV二磷酸(TFV—DP)发挥抗毒作用,或以TFV原型经肾脏排泄。

TAF与TDF代谢场所的不同决定了两者在剂量、疗效与安全性的显著差异。

正是因为TAF不仅可以和TDF一样经渗透方式进入肝细胞,还可经主动转运进入肝细胞,且代谢途径中的关键酶CES1主要在HBV感染的肝细胞中表达,所以TAF有较好的靶向性,使得较低剂量的TAF,即可代谢为足够浓度的细胞内TFV—DP,发挥更为强大的抗病毒药效。

细胞实验表明,人原代肝细胞经TAF处理24小时后,细胞内的TFV—DP的水平是TDF处理组的5倍;另有动物实验(狗)表明,经过肝脏首过效应后,有65%的TAF被肝细胞摄入。

正是因为TAF的靶向性及入胞后才水解的特性,TAF在血浆中稳定、浓度低,肾小管的TFV暴露也更低,这一特性大大提高了TAF的肾脏安全性、也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低风险;而感染HBV的肝细胞,由于TAF的“靶向吸收”,使得感染HBV的肝细胞内,具有远远高于血浆浓度中的TFV,从而使得感染HBV的肝细胞的“靶位”,如“HBV原病毒”,即便在大大降低TFV摄入量的条件下,也能得到与TDF相当的强效抑制HBV的效果,还提高了转氨酶复常率,或可进一步延缓肝脏疾病进展和减少肝细胞癌的发生。

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